NFE2L2基因突变引起多系统综合症1例
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病史资料
主诉: 身高增长缓慢5年余。
现病史：家属诉患儿身高增长缓慢5年余，3月龄开始身长低于同龄儿身高，伴体重增长缓慢，无智力发育缺陷。 无活动发育障碍。父亲身高164.5cm,母亲身高158cm，遗传身高155±4cm。患儿平素精神尚可，活动耐受一般，不能长时间行走及运动负荷量大，偶有无明显诱因头疼，不剧，休息后可缓解，饮食欠佳，偏食，大小便正常。
既往史：患儿既往身体情况一般。疾病史：患儿0-2岁期间多次因“肺炎、上呼吸道感染”住院治疗。无呼吸系统、循环系统、消化系统、泌尿系系统、血液系统、内分泌系统、运动系统、神经精神系统症状。传染病史：否认肝炎、结核或其他传染病。预防接种史：按国家计划进行接种预防。手术史：2017-6于华中科技大学同济医学院附属协和医院行“房间隔缺损封堵术”。外伤史：无。输血史：无。过敏史：无
个人史：患儿系其母G1P1,41周足月剖宫产，出生体重2.6kg，出生身长不详，有“宫内发育迟缓”，出生时有轻度窒息史，母孕期情况良好，人工喂养，8月添加辅食。生长发育史：6月抬头，7月萌芽，9月会坐，14月会说话，24月会走。饮食偏食，睡眠欠佳。
家族史：父母非近亲结婚，否认家族传染病及遗传病史。
社会史：无居住地流行病史及地方病史。
体格检查
HT：93.2cm(＜3RD), WT:12.3kg（＜3RD）,BMI:13.7。双乳B1,无乳距增宽，生命体征平稳，心肺腹无异常，神志清楚，精神反应可。无特殊外貌，无低发际线，无颈蹼，无肋骨外翻，无肘外翻。神经系统查体阴性，肌张力稍欠佳。
辅助检查
甲状腺全套功能、肝功能、肾功能、血脂、尿常规、垂体CT未见异常，IGF-1,IGFBP-3正常，染色体检查未见异常,肝胆胰脾彩超、子宫附件彩超未见异常，心脏超声示：房间隔缺损封堵术后未见残余分流。垂体核磁：白质信号影稍高。
骨龄检查：2岁+（2019年），骨龄落后2年。
碱性磷酸酶 、无机磷、血清钙、25羟维生素D、血糖均正常，胰岛素4.6μg/L,，皮质醇150μg/L,生长激素激发实验结果：
项目/时间 0min 30min 60min 90min 120min
GH（ng/ml） 0.55 13.25 11.60 4.50 1.81
诊断
1、特发性矮小 2、小于胎龄 3、房缺术后
治疗及随访
患儿激发实验结果显示生长激素不缺乏，诊断为特发性矮小，患儿身长低于3RD，给予生长激素0.1U/（kg.d）的剂量治疗；每3月复诊，根据患儿病情调整生长激素剂量。
项目/日期 2020.06 2020.9 2020.12 2021.03
IGF-1
（ng/ml） 104 104 170 76
IGFBP-3（μg/ml） 3.7 4.32 5.02 3.6
身高cm 93.2 94.4 96.2 97.2
在随访过程中我们发现，患儿在接受生长激素治疗后身高增长效果不满意，在予以上调生长激素剂量后，仍然速度欠佳。并且我们得知患儿出生后有行串联、GCMS 和核型检测，均显示未发现异常。在获得家长同意后，决定对患儿行全外显子基因检测。以进一步明确患儿病因及生长激素治疗欠佳原因。
2021-04的NGS+Sanger 测序基因检测结果回报：
与先证者目前表型相关性较高的变异——NFE2L2基因突变，chr2:178098815，c230A＞G，为新生变异。
NFE2L2基因的c.230A>G变异，gnomAD数据库中未收录该变异在人群中频率（PM2） 。在本患者中检出该变异为新发变异（PS2_M） 。 根据 ACMG 指南，该变异判读为临床意义未明变异（ PM2+PS2_M ）。
讨论
NFE2L2: NFE2L2基因编码转录因子NRF2，是哺乳动物细胞抗应激的主要调节因子。NRF2的活性通过应激传感器蛋白Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1)严格调控,在细胞质中被Keap1捕获，并被蛋白酶体构成泛素化和降解。NRF2它可以激活一系列基因，保护细胞免受活性氧(ROS)或有毒亲电体的伤害。而细胞的存活依赖于对不同的应激反应，如氧化应激、缺氧、毒素和感染。参与这一防御机制的广谱基因在其调节区域共享一个抗氧化反应元件(ARE)，该元件可被核因子-红系2相关因子2 (NRF2)识别，从而激活各自靶基因的表达。 NFE2L2体细胞突变会导致NRF2积累， NRF2的积累导致基因表达的广泛失调和胞质氧化还原平衡的失衡，从而引起一系列临床表现，并且会促使癌细胞存活和耐药。
翻阅文献查得，国外此前有报道相关4例NFE2L2先天新生错义突变患儿。
病人 1 2 3 4 本例
核苷酸改变 c.239C>A; c.241G>A; c.91G>A; c.235G>A
c.230A>G
氨基酸改变 p.T80K p.G81S p.G31R p.E79K p.D77G
变异来源 de nove de nove de nove de nove de nove
性别 男 男 男 女 女
宫内窘迫 ？ ？ ？ + +
营养障碍 + + + + +
轻度发育迟缓 + + + + +
身材矮小 — + + NA +
IGF1 ↓ ↓ ↓ 未做 ↓
心脏疾病 无 二尖瓣肥厚 房间隔缺损 房间隔缺损 房间隔缺损
轻微头疼 + + + + +
肺部感染 + + + + +
肌无力 + + + + +
同性半胱氨酸 ↓2.9µmol/l ↓1.6µmol/l ↓3µmol/l ↓
肌酸酐 ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
谷草转氨酶
↑ 正常 ↑ 正常 正常
谷丙转氨酶
↑ ↑ ↑ 正常 正常
谷胱甘肽还原酶
↑ ↑ ↑ 正常 正常
G6PD ↑ 未做 ↑ 未做 未做
免疫球蛋白A
正常 ↓ ↓ ↓ ↓
免疫球蛋白G
正常 ↓ ↓ ↓ ↓
免疫球蛋白M
正常 ↓ ↓ ↓ ↓
颅脑核磁 白质高信号 白质高信号 白质高信号 未做 白质高信号
结合本例患儿既往史，从幼自小体质较差，容易感染肺炎，免疫球蛋白水平低，有房间隔缺损，身材矮小，且患儿自幼活动耐受欠佳，容易肌无力。他们都有相似的临床表现，基本表现以发育迟缓、免疫缺陷（免疫球蛋白低，易发感染）和神经肌张力症状和低同型半胱氨酸血症，颅脑核磁示白质脑病的多系统疾病。而且实验室及影像发现伴有低同型半胱氨酸血症和G6PD活性升高、颅脑核磁白质高信号。总之，这些患儿的外显子组测序显示NFE2L2中有4种明显的致病变异，这些突变的位置强烈表明，它们都导致KEAP1的结合受损。 它们都与非常相似的早期发病临床表型相关。
综上5例患儿基因检测及临床表现，均发现NFE2L2 基因发生致病的杂合变异、纯合变异或复合杂合变异， NFE2L2基因突变可致IMDDHH（Immunodeficiency, developmental delay, and hypohomocysteinemia, IMDDHH），是一种累及多系统的遗传性疾病，为常染色体显性遗传，IMDDHH 患者通常在婴儿期发病，临床表型主要包括免疫缺陷（低丙种球蛋白血症、B 细胞减少）、复发性呼吸道感染、中枢神经系统异常（白质脑病、轻度发育障碍及智力低下、语言发育迟缓、学习障碍） 、身材矮小等，部分患者可伴有房间隔缺损，实验室检查可见患者血液中同型半胱氨酸、肌酐等指标降低。
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